Istoria Cupei UEFA la fotbal are două perioade distincte, una de început - prima ediţie a avut loc între 1956-1958 - în care competiţia se numea Cupa Oraşelor Târguri.
Din 1971, competiţia poartă numele de azi, Cupa UEFA, şi se desfăşoară după un sistem eliminatoriu.
Cupa Oraşelor Târguri, inaugurată în 1956, a fost o competiţie găzduită la început de oraşele unde se desfăşurau târguri internaţionale şi participantele nu aveau legătură cu clasarea în campionatul intern. S-au aliniat, la aceste prime ediţii, şi selecţionate ale oraşelor. Treptat, participantele au devenit echipele clasate pe locul doi în campionatele ţărilor respective.
Prima ediţie (1956-58), care avea un sistem de desfăşurare cu grupe, a revenit echipei spaniole Barcelona, după 2-2 (deplasare) şi 6-0 (acasă) cu selecţionata Londrei. Barcelona a devenit apoi echipa cu cele mai multe trofee (Cupa Oraşelor Târguri) cucerite - 3.
Din 1971, Cupa UEFA aliniază la start echipele clasate în urma campioanei şi, dacă era cazul, a câştigătoarei Cupei, numarul de formaţii participante depinzând de performanţele echipelor din acea ţară în precedentele cinci ediţii.
În mod tradiţional, la competiţie se aliniau 64 de echipe, dar, din cauza apariţiei unor noi ţări pe harta Europei, Cupa UEFA a adăugat la formula de disputare şi tururi preliminare. Din ediţia 2004-05, competiţia cuprinde şi o fază a grupelor.
Prima ediţie a Cupei UEFA a fost câştigată de Tottenham Hotspur, în 1972, londonezii dispunând de o alta formaţie engleză, Wolverhampton Wanderers, cu 2-1 (în deplasare), pentru ca în retur scorul sa fie egal, 1-1.
Cele mai multe trofee au fost câştigate de Internazionale Milano, Juventus şi Liverpool, fiecare câte 3.
Cea mai buna performanţă a unei echipe româneşti în Cupa UEFA sunt semifinalele jucate de Universitatea Craiova, în ediţia 1982-1983, când a fost eliminată de Benfica Lisabona fără înfrângere, 0-0 (deplasare) şi 1-1 pe (teren propriu), şi Steaua Bucureşti, în ediţia 2005-2006, după 1-0 cu Middlesbrough la Bucureşti şi 2-4 în deplasare.
Ultimele două ediţii ale competiţiei au fost câştigate de FC Sevilla.